L’orologio biologico svolge un ruolo fondamentale nella Leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) regolando la proliferazione delle cellule leucemiche e favorendo lo sviluppo e la sopravvivenza delle cellule inizianti la leucemia (LIC, cellule staminali leucemiche). Il blocco genetico o farmacologico dell’orologio biologico riduce l’espressione di una sub-unità del recettore di membrana per l’interleuchina 20 (IL20) e inibisce la via di segnalazione intracellulare JAK/STAT, che contribuisce alla crescita delle cellule leucemiche e al mantenimento dell’attività delle LIC, le quali favoriscono la progressione della malattia e determinano una prognosi più sfavorevole.
Questi importanti risultati suggeriscono che il targeting selettivo dell’orologio molecolare circadiano potrebbe essere terapeuticamente rilevante per il trattamento dei pazienti con T-ALL. È il risultato di uno studiorecentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista del gruppo BMC – Springer Nature, Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, e condotto dall’Unità di Ematopatologia e dal Laboratorio di Cronobiologia dell’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo.
Diverse vie di segnalazione criticamente coinvolte nella cancerogenesi, inclusa la leucemogenesi, sono controllate dall’orologio biologico, che guida la ritmicità circadiana di processi cruciali nelle cellule normali, nelle cellule in fase di trasformazione neoplastica e nelle cellule francamente tumorali.
“In questo studio abbiamo esaminato il ruolo dell’orologio biologico nella regolazione dei meccanismi molecolari e delle vie di segnalazione che influiscono sulla dinamica cellulare nella T-ALL attraverso un approccio sperimentale integrato– spiega Gianluigi Mazzoccoli, medico ricercatore nel campo della cronobiologia – volto a valutare l’attività delle cellule leucemiche e delle LIC nella T-ALL umana in seguito a inibizione del normale funzionamento dell’orologio biologico tramite modulazione genetica e farmacologica”.
“Abbiamo dimostrato – ha commentato Vincenzo Giambra, biologo e responsabile dell’Unità di Ematopatologia – che l’orologio biologico è fondamentale per il mantenimento delle LIC, le cellule staminali leucemiche, responsabili della ripresa di malattia dopo chemioterapia e della prognosi infausta nei pazienti affetti da T-ALL”.
“In questo studio abbiamo mirato ad esplorare il ruolo dell’orologio molecolare circadiano nella biologia della Leucemia linfoblastica acuta a cellule T e ad indagare i potenziali benefici terapeutici del targeting delle componenti principali dell’orologio biologico nel contesto di questa aggressiva malattia neoplastica ematologica” hanno sottolineato i biologi Emanuele Murgo ed Elisabetta De Santis, primi autori dello studio, rispettivamente del Laboratorio di Cronobiologia e dell’Unità di Ematopatologia.
Un orologio molecolare circadiano normalmente funzionante è presente sia nelle cellule ematopoietiche normali che in quelle neoplastiche ed i principali fattori di trascrizione circadiani, CLOCK e BMAL1, sono essenziali per la crescita delle cellule leucemiche. L’alterazione geneticamente o farmacologicamente indotta del meccanismo molecolare dell’orologio biologico determina la differenziazione e l’esaurimento delle cellule staminali leucemiche responsabili della progressione e recidiva della leucemia. Allo studio hanno partecipato anche i biologi Francesca Sansico e Mattia Coluccidell’Unità di Ematopatologia e il bioinformatico Costanzo Padovano.
